Blog Dott. Vincenzo Esposito

     I  LIVELLO : IMMUNITA’ DI SUPERFICIE

 CELLULE SENTINELLA , IL SISTEMA DELLE CITOCHINE E LA   COMUNICAZIONE FRA LE CELLULE SENTINELLA

Le cellule del sistema immunitario percepiscono l’arrivo o la presenza di un intruso e comunicano continuamente fra di loro attraverso il rilascio di segnali che servono per individuare gli invasori ed attivare una complessa reazione di difesa .(blalock )

  Il flusso delle informazioni che attiva la reazione di difesa immunitaria, passa attraverso le barriere del corpo in modo da attivare una reazione rapida ed immediata di immunità innata ed ad una più tardiva di immunità adattativa per lo sviluppo di una memoria immunitaria della battaglia passata.

  Le barriere del corpo sono sempre operative nella azione di inibizione delle invasioni microbiche .

  Esse hanno degli aspetti peculiari dal punto di vista anatomo-istologico e dei meccanismi molecolari che in esse si sviluppano tali da rendere le invasioni un evento veramente infrequente .

  Se si verifica una invasione , in un lasso di tempo che va da pochi minuti a poche ore , uno stormo di segnali di allarme , chemokine e citochine ingaggiano ed attivano diverse e distinte popolazioni di cellule della immunità innata .

  Questa reazione furiosa e rapida comunemente vince contro  l’intruso .

 Nelle poche occasioni in cui la invasione non è rapidamente repressa, i segnali della stessa immunità innata prodotti dalla   diffusione dell’intruso, concorrono allo scatenare una strategia differente di reazione che costituisce la immunità adattativa .

  Questa nuova strategia di difesa è basata sulla specifica e precisa reazione delle cellule B e di anticorpi contro le caratteristiche molecolari peculiari dell’intruso .

  Dunque, grazie alla loro abilità di riconoscere l’intruso con una alta specificità, i meccanismi della immunità adattativa guidano le cellule immunitarie verso una distruzione più efficace degli invasori e ad acquisire una memoria immunitaria

  I meccanismi specifici della immunità adattativa richiedono circa una o due settimane per essere operativi.

 Il concetto che ci sembra fondamentale sottolineare è che la invasione viene costantemente monitorata e controllata.

  Le cellule T e B sono rapidamente attivate da un secondo arrivo dello stesso intruso e divengono operative in pochi giorni.

Le reazioni di memoria sono circa da 10 a 1000 volte più forti delle risposte della risposta adattativa primaria .

  In molti casi la efficacia e la specificità attraverso i quali i meccanismi della memoria controllano le successive invasioni sono così forti e la reazione è così rapida da passare quasi inosservata .

             CAPITOLO  1

          LA IMMUNITA’ DI SUPERFICIE

  LA CUTE E’ UNA BARRIERA DINAMICA E COMPLESSA che realizza un isolamento ed una protezione da un AMBIENTE OSTILE  MEDIANTE LA COMBINAZIONE DI DIVERSI MECCANISMI DISTINTI MA INTEGRATI FRA DI LORO .

 COME BARRIERA FISICA  LA CUTE E’ COSTITUITA DA TRE STRATI CELLULARI : L’EPIDERMIDE , IL DERMA ED IL TESSUTO SOTTOCUTANEO O IPODERMA .

 L’EPIDERMIDE A SUA VOLTA E’ COSTITUITA DA UN EPITELIO STRATIFICATO CHERATINIZZATO .

   IL SUO STRATO PIU’ ESTERNO , DETTO STRATO CORNEO , E’ COMPOSTO DA CELLULE SENZA NUCLEO DETTE CELLULE CALLOSE E DA LIPIDI EPIDERMICI , ENTRAMBI PRODOTTI A PARTIRE DA UNO STRATO GRANULARE E SECRETE DA CELLULE DELLE GHIANDOLE SEBACEE .

  LO STRATO CORNEO , I LIPIDI EPIDERMICI E LE GIUNZIONI STRETTE CHE SI TROVANO FRA LE CELLULE EPITELIALI FORMANO UNA BARRIERA A PROVA DI ACQUA .

  LE CELLULE CALLOSE SI DESQUAMANO REALIZZANDO UN COMPLETO RINNOVAMENTO DELLA CUTE OGNI 2-4 SETTIMANE . QUESTO RICAMBIO E’ PERMESSO DALLA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE GERMINALI PRESENTI NELLO STRATO BASALE

  LA DESQUAMAZIONE E’ UNA MODO EFFICACE PER RIMUOVERE MICROBI E SOSTANZE CHE ADERISCONO ALLA CUTE .

  STRESS FISICI PORTANO AD UNA AUMENTATA PROLIFERAZIONE DI CELLULE EPITELIALI ED ALLA FORMAZIONE DI UNO STRATO CORNEO SPESSO DETTO CALLO

 .NELLE POCHE AREE DOVE LA CUTE E’ PARTICOLARMENTE SPESSA UNO STRATO LUCIDO COMPOSTO DI CELLULE MORTE CONTIENE ELEIDINA , UNA PROTEINA TRASPARENTE , CHE DIVIENE EVIDENTE FRA LO STRATO CORNEO E QUELLO GRANULOSO .

  LA CUTE RISPONDE A DANNEGGIAMENTI DOVUTI AI RAGGI ULTRAVIOLETTI CON LA PROLIFERAZIONIE DI MELANOCITI E LA SECREZIONE DI MELANINA CHE PUO’ FORMARE UNA EFFICACE BARRIERA AI RAGGI UV .

  QUESTO PROCESSO E’ SSOCIATO CON UNA AUMENTATA PROLIFERAZIONE DI CELLULE EPITELIALI CHE SOSTITUISCONO QUELLE MORTE E DANNEGGIATE .

 DIVERSI MICROBI PRODUCONO PROTEINE CITOLITICHE E TOSSINE PEPTIDICHE ALLO SCOPO DI DISTRUGGERE LE BARRIERE EPITELIALI ED INIZIARE COSI’ UNA INFEZIONE DELLE MUCOSE SOTTOSTANTI .

  LE CELLULE GRASSE CHE SI TROVANO NEL TESSUTO SOTTOCUTANEO FORNISCO UN EFFETTIVO DI ISOLAMENTO TERMICO .

  LA CONTRAZIONE DEI MUSCOLI PILIFERI PORTA A FENOMENI TIPO PELLE DI OCA E RESTRIZIONE DI PORI RIDUCENDO LA DISPERSIONE DI CALORE DEL CORPO .

  ALL’OPPOSTO LA SECREZIONE DOLCIASTRA E LA SUCCESSIVA EVAPORAZIONE DI ACQUA ABBASSA LA TEMPERATURA CORPOREA.

 PROVENGONO SEGNALI ANCHE DALLE CELLULE DANNEGGIATE DA UNA FERITA CHE ATTIVANO I FIBROBLASTI DEL DERMA E LE CELLUEL EPITELIALI A PROLIFERARE PORTANDO A CICATRIZZAZIONI .

DAL PUNTO DI VISTA BIOCHIMICO LE CELLULE EPITELIALI SECERNONO UNA SERIE DI PEPTIDI, CHE SONO COMPOSTI FORMATI DA DUE-TRE AMONOACIDI, CHE HANNO UNA AZIONE ANTIMICROBICA.

  GIA’ IL PH ACIDO DELLA CUTE ( Ph 4-4.5 )come conseguenza della produzione di acido lattico e zuccheri prodotti dalla flora batterica residente sulla cute, impedisce la proliferazione di microbi.

  In aggiunta acidi grassi secreti dalle ghiandole sebacee  lisozima e lattoferrina sono dotati di attività antimicrobica marcata.

  Il danno dovuto alle radiazioni ultraviolette viene limitato dalla proliferazione di melanociti e produzione di melanina .

  La cute ha anche una sua attività immunitaria diretta o immunità epiteliale che si manifesta attraverso il rilascio di segnali di pericolo e la azione diretta dei seguenti tipi cellulari :

  1-Le cellule intraepiteliali di Langherans che sono cellule dendritiche immature a sede epiteliale

  2-cellule dendritiche dermiche

  3-macrofagi e neutrofili che arrivano dal sangue sia per rimuovere detriti cellulari che per uccidere i microbi secernendo un ampio spettro di molecole antimicrobiche .

  La cute quindi è l’avamposto della immunità innata.

  Queste cellule agiscono producendo fattori pro -infiammatori detti citochine anche quando un estraneo è lontano .

  La funzione principale di queste cellule è quella della presentazione dell’antigene al sistema della immunità innata che esse realizzano migrando verso gli organi linfoidi.

  In questo modo attivano e modulano sia la produzione di anticorpi, cioè la attività delle cellule B , che la attività delle cellule T ad azione fagocitaria .

  A livello della cute si realizza anche la antibiosi cutanea prodotta da microorganismi presenti normalmente sulla cute , il cosiddetto microbioma cutaneo che inibisce la infezione cutanea da parte dei microbi estranei.

  Esso è costituito da più di 10 bilioni di batteri residenti sulla epidermide e sui follicoli piliferi .

  Essi sono coinvolti nella acidificazione del pH cutaneo , competono per nutrienti e secernono sostanze ad azione antibiotica e sono la causa dell’odore corporeo

  Passiamo ora ad esaminare la immunità innata a livello di mucose cominciando con la mucosa respiratoria  

 Il tratto respiratorio è incessantemente esposto a microorganismi e sostanze inalate dall’aria che respiriamo.

  La parte superiore del tratto respiratorio i bronchi ed i bronchioli sono rivestiti da un delicato epitelio mono stratificato ciliato protetto da muco .

Grazie a questo aspetto strutturale le cellule epiteliali ciliate, pur essendo più sottili di quelle della cute riescono a difenderci dalle infezioni respiratorie

  Il continuo battere delle cilia muove il muco e i microbi intrappolati in esso verso la gola dove sono ingoiate .

  Quando un estraneo entra nelle vie respiratorie si verifica la degranulazione delle mastcellule che provoca costrizione dello strato muscolare e spasmo e quel fenomeno che chiamiamo asma .

  La presenza del muco permette anche di avere una protezione biochimica .

  IL muco è una sostanza densa e appiccicosa che copre la mucosa del tratto respiratorio.

   E’ composto di acqua e mucine . Queste sono sostanze secrete da cellule a forma di calice e ghiandole sottomucose.

  Queste cellule sono disseminate tra le cellule epiteliali ciliate del tratto respiratorio . Sono presenti anche nella mucosa del tratto digestivo.

  Il muco contiene lisozima , anticorpi, Sali inorganici , lattoferrina e mucina .

  Le interleuchine , di cui parleremo successivamente , aumentano la produzione di muco da parte delle cellule caliciformi.

  Quelli di cui abbiamo parlato sono degli interventi indiretti di immunità da parte della immunità innata , ma esiste anche una attività immunitaria diretta che viene esercitata dalle cellule dendritiche, dai granulociti e dai macrofagi .

  La azione diretta consiste nel fatto che queste cellule ingeriscono microbi e sostanze estranee e secernono un ampio spettro di molecole anti- microbiche .

  Se a livello dell’albero respiratorio l’epitelio di rivestimento squamoso cheratinizzato è sottile e delicato ma comunque  presente , a livello di labbra e bocca è scarso o assente e LA SOTTOSTANTE LAMINA PROPRIA E’ UNO STRATO SOTTILE DI CONNETTIVO CONTENENTE SANGUE E VASI LINFATICI , MOLTE FIBRE NERVOSE ED ELEMENTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO .      Anche così QUESTO TIPO DI MUCOSA E’ UNA EFFICIENTE BARRIERA FISICA , ANCHE SE MENO PROTETTIVA DELLA CUTE .

  Infatti riesce ad essere comunque una barriera biochimica in quanto nella sottomucosa  SONO LOCALIZZATE ALCUNE GHIANDOLE SALIVARI MINORI : CELLULE MUCOSE , CHE PRODUCONO UN MUCO RICCO IN PROTEINE  E CELLULE SIEROSE , CHE PRODUCONO UNA SECREZIONE FLUIDA CONTENENTE ENZIMI DIGESTIVI , AMILASI E LISOSOMI .

  Anche a livello delle labbra e della bocca abbiamo una  ATTIVITA’ IMMUNE DIRETTA una di SENTINELLA ed una di ANTIBIOSI MICROBICA .

QUESTE ATTIVITA’ SONO SIMILI A QUELLE DELLA CUTE E DELLA MUCOSA BRONCHIALE , inoltre  LA SALIVA PRODOTTA DALLE GHIANDOLE SALIVARI sostiene una  AZIONE DIGESTIVA ED ANTIMICROBICA.

  Anche qui LA ATTIVITA’ IMMUNITARIA ANTIMICROBICA DIPENDE DAL LISOZIMA , LATTOFERRINA , MIELOPEROSSIDASI E/ ANTICORPI .

  A livello della mucosa digestiva la situazione è più complessa perché si realizza: assorbimento di alimenti, attività di batteri simbiotici ed eventuale infiammazione dovuta alla loro incursione

 L’intestino umano alberga un vasto consorzio di batteri simbiotici .  Si tratta di più di cento trilioni di cellule microbiche , più del 90% batteri anaerobi , il cosiddetto microbioma viscerale che può essere un rischio potenziale per l’ospite ma allo stesso tempo gioca un ruolo cruciale nel mantenimento della tolleranza immunitaria ai componenti che costituiscono gli alimenti .

   Ci sono ghiandole intestinali e uno strato di cellule a funzione assorbente disposte una sull’altra a forma di colonna .

  La porzione interna delle ghiandole contiene cellule a forma di calice secernenti muco , cellule endocrine e cellule di Paneth . Le cellule linfatiche ed i linfonodi si trovano nella sottomucosa . L’epitelio intestinale è quello che si autorinnova più rapidamente fra tutti i tessuti del corpo : le sue cellule hanno un ciclo vitale di 3-4 giorni .

  La barriera fisica nell’apparato digerente è costituita da un epitelio ghiandolare monostratificato molto sottile rispetto a quello della cute , e le infezioni intestinali sono comuni.

   I movimenti peristaltici , forzano il muco mescolato con il cibo digerito ed i contenuti fecali verso l’ano e controllano la crescita batterica attraverso un meccanismo di depurazione e di rimozione  di colonie di potenziali microbi .

    Dal punto di vista biochimico la mucosa intestinale è protetta da strati di muco prodotti dalle cellule a forma di calice .

Un numero abbondante di microbioti commensali sono presenti nello strato mucoso esterno , mentre un tenace strato interno mucoso agisce come una barriera fisica che assicura la separazione tra microbi e cellule epiteliali , così riducendo il rischio di invasioni.

  Le cellule del Paneth rilasciano nel lume dei granuli contenenti proteine antimicrobiche , che includono il lisozima e le defensine alfa .

  Quelle che abbiamo descritto fino ad ora sono meccanismi di difesa indiretti , ma esiste anche a questo livello una attività immunitaria diretta esercitata dalle cellule dendritiche ,dai macrofagi e dai neutrofili che ingeriscono microbi e sostanze estranee.

  Quindi cellule del Paneth , cellule dendritiche , macrofagi, linfociti e cellule linfoidi innate sono le sentinelle della immunità innata che sono in grado di intercettare i segnali che i microrganismi del microbiota intestinale inviano portando alla fine alla produzione locale di anticorpi del tipo IgA e di batteriocidine che inibiscono la crescita di specie microbiche patogene che competono per il nutrimento.

 La mucosa rettale va considerata in maniera particolare poiché ha una azione protettiva verso le infezioni virali.

  Nella sua parte interna è costituita da una mucosa con ghiandole simili a quelle dell’intestino mentre la porzione più esterna consiste in un epitelio pluristratificato .

  Stress meccanici ( micro-abrasioni , tagli) facilmente danneggiano la sottile porzione interna della mucosa ,che spesso è resa più vulnerabile da un allargamento del plesso emorroidario aumentando il rischio di infezione da hiv virus della immunodeficienza umana .

  Infatti la maggior parte delle nuove infezioni da HIV sono acquisite per via rettale e vaginale.

 La difesa biochimica indiretta e quella diretta viene svolta come per il resto dell’apparato digerente

   I virioni dell’HIV sono catturati dalle cellule dendritiche e macrofagi che li distruggono  

  Pene e vagina sono i luoghi dove si verificano infezioni tra le più comuni comprese quelle sessualmente trasmesse in quanto la mucosa che li riveste E’ COSTITUITA DA UN EPITELIO SQUAMOSO PLURiSTRATIFICATO SIMILE A QUELLO DELLA CUTE , MA LO STRATO CORNEO E’ ESTREMAMENTE SCARSO O ASSENTE PER CUI IN QUESTE SEDI E’ RESO PIU’ FACILE LA PENETRAZIONE soprattutto di virus

  Inoltre NON CI SONO GHIANDOLE SEBACEE O GHIANDOLE SIERO-MUCOSE

  IL MUCO CHE COPRE LA MUCOSA VAGINALE E’ PRODOTTO DALLE GHIANDOLE DELLA VULVA E DELLA CERVICE UTERINA .

  Comunque esiste una attività biochimica diretta di difesa ed è costituita dal LISOzima , LATTOFERRINA, PROTEINE CHE LEGANO IL MANNOSIO E PICCOLI PEPTIDI AD AZIONE antimicrobica che si associa ad un rapido afflusso di neutrofili e di altre cellule sentinella soprattutoo macrofagi e cellule dendritiche .

  Sul pene non esiste un ambiente microbiotico fisiologico mentre  è ben rappresentato a livello vaginale LA CUI COMPOSIZIONE CAMBIA SOTTO LA INFLUENZA DI ORMONI DAL PERIODO NEONATALE FINO AL PERIODO RIRPODUTTIVO E alla MENOPAUSA .

  Sono i lattobacilli VAGINALI che PRODUCONO ACIDO LATTICO E PERoSSIDO DI IDROGENO CHE MANTIENE BASSO IL PH VAGINALE IN MODO DA PROTEGGERE CONTRO LE INFEZIONI .

  I MECCANISMI DI DIFESA ILLUSTRATI SI DEVONO

CONTINuAMEMTE INTERFACCIARE CON LE STRATEGIE di INVASIONE SOFISTICATE ED INGEGNOSE CHE CONTINUAMENTE  MICRORGANISMI E PARASSITI METTONO IN ATTO .

  PER ESEMPIO : IL PARASSITA DELLA MALARIA attraverso la ZANZARA FEMMINA ANOPHELES penetra ATTRAVERSO LA CUTE , INFETTANDO PIU’ DI 200 MILIONI DI PERSONE NEL MONDO E PROVOCANDO LA MORTE 600 MILA PERSONE ALL’ANNO .

               CAPITOLO SECONDO

              CELLULE  SENTINELLA

 LE CELLULE IMMUNITARIE POSSONO RICONOSCERE E RISPONDERE AGLI INVASORI NELLE PRIME FASI DELLA INCURSIONE NEMICA SFRUTTANDO SEGNALI DI PERICOLO CHE PROVENGONO DALLE CELLULE CHE MUOIONO E DAI DETRITI PRODOTTI DAL DANNO DEI TESSUTI INVASI

  Queste sono definite come CELLULE SENTINELLA e sono dotate di recettori di superficie capaci di percepire STRUTTURE presenti sulle superfici MICROBICHE CONSERVATE DAL PUNTO DI VISTA EVOLUZIONISTICO ( testimonianza di un dialogo antico) ED AMPIAMENTE ESPRESSE DAI SINGOLI MICRORGANISMI .

  Quindi ci sono due tipi di CONFIGURAZIONI MOLECOLARI o recettori : quelle  ASSOCIATE AI PATOGENI OPPURE quelle ASSOCIATE ALLE CELLULE della difesa.

  LE CELLULE SENTINELLA agiscono ATTRAVERSO IL RILASCIO DI FATTORI SOLUBILI  che RAPIDAMENTE SEGNALANO LA INVASIONE E ATTIVANO VARIE POPOLAZIONI LINFOCITARIE DELLA IMMUNITA’ ATTIVA

  LE CELLULE DELLA IMMNITA’ ATTIVA SONO :

CELLULE EPITELIALI

MAST CELLULE

MACROFAGI

CELLULE DENDRITICHE

GRANULOCITI

NEUTROFILI

EOSINOFILI

NATURAL KILLER CHE SONO GROSSI LINFOCITI GRANULARI

LINFOCITI E CELLULE LINFOIDI INNATE

FIBROBLASTI

CELLULE ENDOTELIALI  

   NEL BUIO DELL’INTERNO DEL NOSTRO CORPO LE CELLUE DELLA IMMUNITA’ INNATA SENTONO LE TRACCE DELLA INVASIONE MICROBICA , DEL DANNO TESSUTALE , DELLO STRESS CELLULARE , ED I SEGNALI DI ALLARME ATTRAVERSO UNA SERIE DI RECETTORI DI RICONOSCIMENTO .

  QUINDI SULLE CELLULE SENTINELLA ESISTONO DEI SENSORI CHE PROVVEDONO AD ASSICURARE UNA SORVEGLIANZA CONTINUA DELLA PRESENZA DEI MICROBI O DI CONDIZIONI COMUNQUE ANOMALE.

  SONO DIVERSI : RECETTORI PER LE CHEMOCHINE E LE CITOCHINE, PER LA INTERAZIONE CONMOLECOLE DI ADESIONE, RECETTORI ORMONALI PER FATTORI DEL COMPLEMENTO O LA INTERAZIONE CON ANTICORPI .

 LA ESPRESSIONE DEI VARI RECETTORI DI MEMBRANA CAMBIA DURANTE LA VITA DEL CELLULE DELLA IMMUNITA’ INNATA

  IL CAMBIAMENTO CONFORMAZIONALE DEL RECETTORE CAUSATO DALLA SUA INTERAZIONE CON I LIGANDI ATTIVA UNA CASCATA DI SEGNALI DI TRANSDUZIONE DEL MESSAGGIO AL DNA DELLA CELLULA.

  IN SINTESI LA CONTINUA INTEGRAZIONE DI UNA MIRIADE DI SEGNALI MODULA LA ATTIVAZIONE GENICA E GUIDA LA DIFFERENZIAZIONE , COMPORTAMENTIO E DESTINO DELLE CELLULE IMMUNITARIE .

  I LIGANDI CHE INTERAGISCONO CON I RECETTORI DI MEMBRANA POSSONO ESSERE COMPARATI A MESSAGGI LINGUISTICI .

   SONO SIGNIFICATIVI SOLO SE LA CELLULA E’ CAPACE DI RICEVERLI , CIOE’ ESPRIMERE UN RECETTORE CAPACE DI CATTURARE LA MOLECOLA SEGNALE ( LIGANDO ) E TRADURRE IL MESSAGGIO AL NUCLEO .

  OGNI POPOLAZIONE DI CELLULE IMMUNITARIE ESPRIME UN REPERTORIO DISTINTO DI RECETTORI , E QUINDI PERCEPISCE E REAGISCE A DIFFERENTI SEGNALI AMBIENTALI .

  CI SONO ANCHE RECETTORI CAPACI DI CATTURARE IL MESSAGGIO MA NON SONO CAPACI DI TRANSDURRE IL SEGNALE AL NUCLEO .

 QUESTI RECETTORI ESCA RIMUOVONO O ATTENUANO UN MESSAGGIO SPECIFICO .

MACROFAGI-CELLULE KILLER-CELLULE DENDRITICHE OLTRE O DOPO LA FAGOCITOSI SI AUTODISTRUGGONO NELLA APOPTOSI CELLULARE LA ATTIVAZIONE DI QUEST’ULTIMA AVVIENE DOPO LA COSTITUZIONE DELL’INFLAMMOSOMA O CARRARMATO

PROBLEMA E’ LA DEGRADAZIONE CONTROLLATA

  STATEMENT :  LE CELLULE SENTINELLA PERCEPISCONO DIVERSE E DISTINTE TRACCE DELLA INVASIONE E SEGNALI BIOCHIMI DI ALLARME ATTRAVERSO RECETTORI SPECIFICI DI OGNUNA DI ESSE FACENDO PARTIRE ATTIVITA’ SPECIFICHE PER OGNUNA DI ESSE E SCHEMI DI REAZIONI ESTESE che culmina nella apoptosi cioè autodistruzione delle cellule infettate e delle stesse cellule sentinella che hanno partecipato

  In sintesi “ ancora prima della risposta anticorpale e delle cellule t o risposta adattativa abbiamo :

1-barriera di difesa cute e mucose

2-azione delle cellule sentinella ( fagocitosi-autofagia-rete che inbriglia-azione delle cellule nk guidata dagli antigeni di istocompatibiita’)

3-apoptosi

Inizio modulo

Fine modulo

  Il primo gruppo di cellule sentinella che esaminiamo è quello delle CELLULE LINFOIDI INNATE

   Sono una popolazione eterogenea di linfociti presenti alla barriera di superficie : cute, mucosa bronchiale, mucosa del tratto digestivo , mucosa del pene e della vagina ma rare nel tessuto linfatico

  Esse svolgono ruoli importanti come sentinelle ed effettori .Sono la porta attraverso la quale si attiva tutta la reazione della immunità innata .

  Dal punto di vista morfologico tutta la famiglia delle cellule linfoidi innate hanno la morfologia delle cellule linfatiche ma mancano della espressione di molecole di superficie peculiari che identificano altre cellule immunitarie .

  La loro attivazione e differenziazione è modulata dalla combinazione di segnali di allarme e citokine stimolate dall’invasore

  Le cellule linfoidi innate svogono il ruolo di sentinella perché inducono , regolano e risolvono la risposta infiammatoria acuta ad una invasione dall’esterno dopo vengono i veri e propri soldati che sono le cellule della immunita’ innata

  Esse ESPRIMONO RECETTORI CHE RICONOSCONO LE MOLECOLE CHE SONO MOSTRATE DA VARIE CLASSI DI MICROARGANISMI  e sono essenziali per la sopravvivenza e la infettività dei microbi E CHE NON SONO PRESENTI SULLA SUPERFICIE DELLE CELLULE DELL’OSPITE .

  Quindi sono importanti anche per salvaguardare il self o integrità del nostro organismo

   TUTTI I MEMBRI DELLA FAMIGLIA DELLE CELLULE INNATE HANNO LA MORFOLOGIA CARATTERISTICA DELLE CELLULE LINFOIDI MA MANCANO DELLA ESPRESSIONE DI MOLECOLE DI SUPERFICIE PECULIARI CHE IDENTIFICANO ALTRE CELLULE IMMUNITARIE .

  I RECETTORI DI RICONOSCIMENTO SONO CODIFICATI nel nostro dna a prescindere dall’incontro con un microrganismo come questo ha i suoi codificati dal suo DNA o RNA

 LE CELLULE DEL SISTEMA INNATO RISPONDONO NELLA STESSA MANIERA A RIPETUTI INCONTRI CON LO STESSO MICRORGANISMO E QUESTO NON SI PUO’ CHIAMARE VERA E PROPRIA MEMORIA IMMUNITARIA MA MIGLIORA LA EFFICIENZA della risposta e la capacità di adattare la immunità innata anche alle varianti.

  Altri segnali di attivazione della risposta immunitaria sono

1-LE CELLULE NECROTICHE MORTE dopo una infezione .

2-La endotossina batterica indicata con la sigla LPS che significa lipo-polisaccaride  

3- UNA TIPICA SEQUENZA DI BASI DI DNA MICROBICO COSTITUITO DA UN DINUCLEOTIDE NON METILATO CpG ( CITOSINA – FOSFATO- GUANINa)

  La loro attività è fondamentale per la costituzione dell’inflammosoma CHE E’ UN COMPLESSOMULTIMERICO DI enzimi dete CASPASI .

  UNA VOLTA ASSEMBLATI , GLI INFLAMMOSOMI PERMETTONO LA PRODUZIONE DI citochine.

  Dell’inflammosoma parleremo dopo il capitolo sulle cellule sentinella prima di passare a quello delle citochine e chemochine

  TUTTE LE CELLULE BIANCHE ORIGINANO DAL MIDOLLO OSSEO  CONTENUTO IN UN ossa piatte e IN OSSA LUNGHE COME LA TIBIA ED IL FEMORE .

  CI SONO DUE TIPI DI MIDOLLO OSSEO : MIDOLLO ROSSO , CHE COonsISTE PRINCIPALMENTE DI TESSUTO EMOPOIETICO E MIDOLLO GIALLO , CHE E’ PRINCIPALMENTE COSTITUITO DI CELLULE GRASSE .

  Il processo di formazione delle cellule del sangue , siano globuli rossi o globuli bianchi si chiama eritropoiesi e avviene a partire da una cellula staminale ematopoietica indicata con la sigla HSC

  Cioè una cellula che in potenza può diventare ognuna delle varie cellule che costituiscono il tessuto costituito dal sangue

  La prima differenziazione avviene tra linea mieloide e linea linfoide

  Dalla linea mieloide si arriva alla produzione di eritrociti e piastrine di cui non ci dobbiamo occupare in questa sede ma anche fondamentali cellule della immunità innata

  Basofili e Mast cellule

  Eosinofili

  Neutrofili

  Monociti da cui derivano Macrofagi e cellule dendritiche

  Dalla linea linfoide derivano oltre i linfociti B e T che entrano nel capitolo della immunità adattativa , le cellule NK killer naturali , i tiratori scelti

BASOFILI :

IL NOME BASOFILO DERIVA DALLA LORO PARTICOLARE ABILITA’DI ESSERE COLORATI CON COLARANTI BASICI .

I BASOFILI SONO PIU’ PICCOLI DELLE ALTRE CELLULE LInFOIDI .

  IL LORO NUCLEO DI SOLITO E’ DIVISO IN DUE LOBI ED IL CITOPLASMA E’ OSCURATO DA GRANULI CHE CONTENGONO EPARINA ED ISTAMINA .

MAST CELLULE :

LE MAST CELLULE SONO PIU’ GROSSE DEI BASOFILI CON UNA FORMA IRREGOLARE E ALLUNGATA ED ESTENSIIONI CITOPLASMATICHE .

IL NUCLEO E’ ROTONDO ED IL CITOPLASMA E’ IMPACCHETTATO CON GRANULI BASOFILICI CHE POSSONO OSCURARE IL MARGINE NUCLEARE .

LE MAST CELLULE IMMATURE MIGRANO NELLA AL DI SOTTO della MEMBRANA BASALE DELLA CUTE , CONGIUNTIVA, BOCCA, TRATTO DIGESTIVO E MUCOSA DEL POLMONE MENTRE VANNO INCONTRO ALLA DIFFERENZIAZIONE FINALE ed al passaggio nel sangue

ATTIVITA’ DI QUESTI DUE TIPI DI CELLULE :

ATTRAVERSO I PRR O RECETTORI COSTITUENTI IL PATTERN DI RICONOSCIMENTO , BASOFILI E MAST CELLULE RICONOSCONO I MICROBI CHE STANNO INVADENDO .  

  Sia i basofili che le mast cellule dopo POCHI SECONDI dopo la ATTIVAZIONE VANNO INCONTRO ALLA DEGRANULAZIONE E rilasciano eparina ed istamina AUMENTANdO IL FLUSSO LOCALE DI SANDUE E LA PERMEABILITA’ VASCOLARE

  E questo induce il reclutamento delle altre cellule sentinella , EOSINOFILI ,NEUTROFILI , NK CELLULE

  Inoltre AUMENTANO la produzione di MUCO, LA MOBILITA’ INTESTINALE

             NEUTROFILI

  I NEUROFILI SONO DEI FAGOCITI CIOE’ SONNO CAPACI DI INGERIRE MICRORGANISMI E PARTICELLE estranee ed arrivano per primi nella sede della infiammazione

  SE NE PRODUCONO 100 MILIARDI AL GIORNO , IL loro ciclo vitale è di CIRCA 5,4 GIORNI MENTRE LA LORO SOPRAVVIVENZA E’ DI 1-2 GIORNI DOPO LA MIGRAZIONE NEI TESSUTI.

  FORMANO LA MAGGIOR PARTE DELLA POPOLAZIONE DELLE CELLULE BIANCHE.

  Contengono CIRCA 200 GRANULI DI TRE TIPI : GRANULI AZZURROFILI O GRANULI PRIMARI \GRANULI SPECIFICI O GRANULI SECONDARI E GRANULI GELATINOSI O TERZIAri

  I granuli contenuti al loro interno hanno UNA FORTE ATTIVITA’ ANTIMICROBICA MA ESSI POSSONO ANCHE DANNEGGIARE SIA CELLULE NORMALI CHE NEOPLASTICHE .

 IL MASSICCIO RILASCIO DI GRANULI FUORI DELLA CELLULA , CON LA MORTE DEI NEUTROFILI E’ CHIAMATA DEGRANULAZIONE .

  I NEUTROFILI MORTI SONO COSTITUISCONO IL MAGGIORE COSTITUENTE DEL PUS .

  Oltre la degranuIazione i NEUTROFILI uccidono i microbi fagocitandoli .

  A seguito della FAGOCITOSI portano alla produzione di OSSIDO NITRICO alla attivazione dell’enzima NADH OSSIDASI, GENERANO O2 ED ALTRI INTERMEDI REATTIVI DELL’OSSIGENO cioè ossidano le cellule estranee, i nemici.

  Un eccesso di ossidazione , che si esprime con un eccesso di radicali , può provocare fuoco amico cioè autoaggressione , autoimmunità

  UNA ULTERIORE ATTIVITA’ ANTIMICROBICA DEI NEUTROFILI E’ IL RILASCIO Di una rete che intrappola

  Ci soffermiamo a parlare in particolare della FAGOCITOSI.

  Tutte le cellule del nostro organismo sono in grado di esercitare varie forme di fagocitosi in particolare a noi interessa quella esercitata dai neutrofili , macrofagi e cellule NATURAL KILLER.

  I NEUTROFILI iniziano con il formare PROIEZIONI CITOPLASMATICHE , CHIAMATE PSEUDOPODI O PSEUDOPODIA CHE inglobano I MICROBI .

  DOPO AL FORMAZIONE DI UN FAGOSOMA CONTENENTE IL MICROBO AVVIENE LA FUSIONE DEL FAGOSOMA CON IL LISOSOMA PER FORMARE UN FAGOLISOSOMA .

  I LISOSOMI SONO DEGLI ORGANELLI SFERICI LEGATI ALLA MEMBRANA CONTENENTI IDROLASI ACIDE , CHE SONO CAPACI DI SPEZZARE VIRTUALMENTE OGNI TIPO DI BIOMOLECOLA IN UN AMBIENTE ACIDICO . UN MICRORGANISMO IN UN FAGOLISOSOMA VIENE UCCISO E DIGERITO DEGLI ENZIMI LISOSOMIALI . ATTRAVERSO LA ESOCITOSI VIENE SCARICATO FUORI IL MATERILAE NON DIGERIBILE E RESIDUALE .

  Accanto alla fagocitosi i neutrofili mettono in atto un meccanismo consistente nel lanciare una rete che blocca i microbi e li imbriglia e andare sempre verso la fagocitosi

  Queste reti sono formate da frammenti di DNA COPERTI CON MOLECOLE ad azione ANTIMICROBICa COME LA MIELOPEROSSIDASI , L’ELASTASI NEUTROFILA, LATTOFERRINA , GELATINASI , CATEPSINA G ED ALTRE DERIVANTI DAI GRANULI PRIMARI AZZURROFILI SECONDARI E GELATINASI .

  DOPO che il neutrofilo è stato stimolato il DNA DEL NEUTROFILO VA INCONTRO A DECONSENSAZIONE.

  La molecola del DNA SI ESPANDE ALL’INTERNO DELLA CELLULA E SI MESCOLA CON fattori ANTIMICROBICI contenuti nei ganuli citoplasmatici ed i microbi intrappolati nella rete SONO UCCiSI DALLA OSSIDAZIONE E Dalla fagocitosi

                EOSINOFILI

  Gli eosinofili formano una popolazione minoritaria tra quella delle cellule bianche.

  Sono utili soprattutto per la lotta contro elminti , parassiti e cellule tumorali , essi rilasciano istamina  

  GLI EOSINOFILI LEGANO GLI ANTICOPRI SULLA SUPERFICIE DEI PARASSITI E DELLE CELLULE CANCEROSE , E POI DEGRANULANO PER RILASCIARE PROTEINE ED ENZIMI CHE DISTRUGGONO LA MEMBRANA PLASMATICA DEI PARASSITI E DELLE CELLULE TUMORALI .

          MONOCITI

  I MONOCITI SONO LE PIU’ GROSSE FRA tutti i globuli bianchi ed hanno una lunga vita

  COSTITUISCONO UNA SIGNIFICATIVA POPOLAZIONE TRA LE CELLULE LINFATICHE .

  STANNO PER POCO TEMPO NEL SANGUE E POI MIGRANO NEI TESSUTI DOVE SI DIFFERENZIANO IN MACROFAGI e cellule dendritiche

          MACROFAGI

  I MACROFAGI DERIVANO DAI MONOCITI UNA VOLTA CHE QUESTE CELLULE ESCONO DAI VASI SANGUIGNI E MIGRANO IN UN TESSUTO.

  PRESENTANO NUMEROSE PROIEZIONI CITOPLASMATICHE CHIAMATE PSEUDOPODI CHE SERVONO PER FAR INIZIARE IL PROCESSO DI FAGOCITOSI .

  Si distinguono due tipi di macrofagi : gli M1 attivati da microbi e dli M2 che sono attivati da parassiti.

  Questa distinzione sarà più chiara in seguito , per ora basti sapere che la distinzione serve per indicare la notevole plasticità di queste cellule.

            CELLULE DENDRITICHE

  Le cellule dendritiche acquisiscono l’antigene specifico del microrganismo in vescicole dell’apparato di Golgi lo digeriscono e poi migrano nelle ghiandole linfatiche dove si trovano cellule T , determinandone la attivazione che consiste nella fagocitosi del microrganismo estraneo .

  Ricordiamo che le cellule dendritiche derivano dai monociti.

  Le cellule dendritiche si trovano in una forma immatura nei tessuti che sono in contatto con l’esterno

  Ad esempio cute e sottocute dove si chiamano cellule di Langherans ,congiuntiva, bocca, tratto digestivo e mucosa dell’apparato respiratorio.

  QUANDO LE CELLULE DENDRITICHE SI DIFFERENZIANO IN CELLULE DENDRITICHE MATURE , DIVENTANO PARTICOLARMENTE EFFICIENTI NELla fagocitosi

           CELLULE NATURAL KILLER

LE CELLULE NK hanno la forma DI UN GROSSO LINFOCITA GRANULARE E NON ESPRIMONO MARKERS DISTINTIVI .

  PER CUI ESSE VENGONO RICONOSCIUTE ATTRAVERSO LA COMBINAZIONE DI DIVERSI MARCATORI CO-ESPRESSI DA ALTRE CELLULE .

  Rappresentano UNA POPOLAZIONE MINORITARIA PRESENTE NEL SANGUE precisamente il 10-15% DEI LINFOCITI CIRCOLANTI .

  Nei granuli ci sono granuli contenti la PERFORINA ed altri enzimi ed interleuchine che vengono rilasciati sulla membrana della cellula nemica per orientare la azione di distruzione di queste ultime.

  I recettori espressi da queste cellule sono di tipo inibitorio e di tipo stimolatorio

  Essi sono costituiti da molecole , di cui parleremo più estesamente dopo , dette MOLECOLE DEL SISTEMA MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITA’ .

  Questi due tipi di recettori corrispondono a due stati di attività di queste cellule.

  Immaginiamo le cellule NK come dei tiratori scelti che prima prendono di mira e tengono sotto tiro il nemico senza sparare.

  Questo è lo stato di inibizione che in effetti è uno stato di all’erta. Perdurare in questo stato fa usare molta energia, quando la cellula è prossima all’esaurimento della energia disponibile ,passa allo stato attivo che consiste nello sparare proiettili ( le interleuchine di cui parliamo successivamente ) in maniera estremamente precisa .

  Nella realtà i due stati dei recettori sono copre-senti.

  La attività dei natural killer (NK) si svolge sia contro i microrganismi che contro le cellule neoplastiche ma può rivolgersi anche verso i tessuti dello stesso organismo che difendono .

  Infine ricordiamo che la citotossicità dei natural killer viene amplificata dalla presenza di anticorpi specifici

  In conclusione quando la barriera di difesa viene superata dal nemico si attiva un reclutamento furioso e veloce di cellule specializzate della immunità innata allo scopo di generare una efficace risposta protettiva antinfiammatoria e al contempo di attivazione della risposta adattiva e della riparazione del tessuto danneggiato.

  Questa ultima azione è particolarmente importante perché la presenza di molecole del tessuto danneggiato può a sua volta indurre una risposta infiammatoria a carattere auto aggressivo , cioè auto-immmunità

             CITOCHINE

CODICI DI COMUNICAZIONE ALL’INTERNO DEL SISTEMA DELLA

             IMMUNITA’ INNATA

  Grazie a queste molecole le cellule adattano il loro comportamento ai cambiamenti che si verificano nel microambiente in risposta all’ingresso di un elemento estranee.

  Ci sono recettori per catture questi segnali, alcuni sono costantemente presenti e quindi attivi sulle membrane cellulari mentre altri sono inducibili cioè vengono espressi come risposta al segnale che gli arriva oppure durante le varie fasi del ciclo cellulare.

  I codici di comunicazione di cui ci occupiamo sono :

1-il sistema delle citochine e chemochine

2-il sistema del sistema maggiore di istocompatibilità

3-gli ormoni

  Le cellule del sistema della immunità innata secernono citochine nel microambiente e la informazione che esse portano viene percepito solo dalle cellule circostanti che hanno il recettore per ricevere.

  La conseguenza importante è che esse cambiano il loro comportamento dopo che avviene la interazione citochina-recettore corrispondente .

  In questo senso le citochine hanno una loro selettività nel trasmettere la informazione che portano.  Nello stesso microambiente ci sono anche cellule che non esprimendo un recettore specifico non possono ricevere il messaggio.

  Queste parole che costituiscono il linguaggio che permette alle cellule della immunità innata di comunicare fra di loro costituiscono due grosse famiglie :

  1-Le interleuchine propriamente dette che creano connessioni fra le cellule

  2-interleuchine che attivano il movimento dei leucociti dal greco kinos o chemochine

  Le interleuchine sono indicate con numeri progressivi in dipendenza dal tempo della loro scoperta o dalla prima attività biologica attribuita .

  Dal punto di vista molecolare le interleuchine e le chemochine presentano le seguenti caratteristiche :

1-peso molecolare di circa 17 dalton

2-struttura molecolare in monomeri, dimeri e trimeri di proteine globulari  

3-hanno una emivita di minuti  

4-possono essere neutralizzate da inibitori specifici che si trovano nel siero  

5- vengono rapidamente catabolizzate dal rene

  Conoscere queste caratteristiche molecolari delle interleuchine e delle chemochine è importante per capire che in molti casi la citochina non diffonde come un ormone , cioè sistemicamente ,ma raggiunge appena le cellule più vicine , anche perché è in piccola quantità ed è rapidamente inattivata da inibitori specific e viene degradata nei reni .

  Ma è affascinante sapere che esistono diversi tipi di secrezione

1-secrezione polarizzata : si intende la secrezione della molecola nello spazio compreso fra la cellula secernente e la cellula ricevente

2-secrezione autocrina :la molecola prodotta può essere utilizzata dalla stessa cellula che ha su se stessa il recettore specifico .

3-secrezione endocrina : la molecola agisce in tutto il corpo .Ad esempio la interleuchina IL 6 ed IL1 viene secreta nell’area invasa dai microbi e raggiunge l’ipotalamo anteriore agendo sul recettore che regola la temperatura corporea provocando la febbre.

  I recettori per le citochine hanno le seguenti caratteristiche :

- in primo luogo la loro espressione cambia durante i vari stadi di maturazione delle cellule bianche

- alcuni di essi modulano la loro espressione e quindi catturano la interleuchina ma non ne trasducono la informazione di attivazione del segnale che ricevono

-altri , invece , sono decodificanti e quindi giocano un ruolo importante nell’inibire la diffusione o meno della informazione nel micro-ambiente  

  Abbiamo detto che i recettori delle interleuchine sono delle proteine globulari che possono costituire due catene o dimeri o tre catene o trimeri

  Si distinguono catene alfa (CD 25) , catene gamma (CD 123) e catene beta (CD 131 )

  Le catene gamma sono la componente più importante della famiglia , una mutazione nel gene che codifica per questa catena è alla base di una grave forma di deficienza immunitaria di proprietà di difesa del sistema immunitario

  Questo gene si trova sul cromosoma X

        IL RECETTORE PER LA INTERLEUCHINA 2

  Per capire come si articola la interazione fra queste tre catene di recettori prendiamo in esame la fisiologia del recettore della interleuchina 2 .

  E’ un recettore predisposto per la interazione con interleuchine costituite da due e tre catene .

  La conformazione di questo recettore varia durante la progressione della attivazione cellulare e questo costituisce la selettività del messaggio dato da ogni citochina.

  Il recettore alfa o CD25 è il primo ad entrare in gioco , la sua espressione sulla membrana cellulare mostra che il linfocita è stato pre-attivato.

  La attivazione vede entrare in gioco le catene beta e gamma che sono le uniche in grado di tradurre la informazione che viene dall’esterno della cellula linfatica e comunicarla al DNA

  Più in particolare le catene gamma segnalano la interleuchina 2 ma non la legano , mentre le catene beta la legano ma a bassa affinità . Ne consegue che solo una alta concentrazione di IL2 nel microambiente cellulare linfocitario rende possibile il legame della IL2 al recettore alla catena beta.

  Una volta legato a IL2 la catena beta assume un'altra conformazione che le permette di interagire con la catena gamma

  Questo nuovo complesso ha una maggiore affinità per la IL2 ed è quello che traduce il segnale al nucleo di linfociti T , linfociti B e NK o natural killer

  Riassumendo : a seguito della interazione tra catene alfa e beta con piccole fisiologiche concentrazioni di interleuchina 2 , si assembla un recettore trimerico  o complesso ad alta affinità ALFA-BETA-GAMMA che ha delle code che attraversano la membrana cellulare e si protendono nel citoplasma che costituiscono il punto di attacco dei fattori di trascrizione che migrano verso il nucleo dove attivato il promotore di particolari geni che regolano il ciclo cellulare , la proliferazione cellulare e la formazione di cloni cellulari   

  Concludiamo con alcune considerazioni generali sulle chemochine

  Ci sono quelle chemiotattiche che stimolano ed orientano il movimento delle cellule sentinelle verso l’ingresso del nemico e quindi il loro prendere sede specifica sul terreno di battaglia e quindi a presiedere e gestire il cantiere di costruzione dell’intero edificio della immunità innata .

  Accanto a queste ci sono le chemochine infiammatorie che vengono rilasciate dalle cellule sentinella per reclutare cellule bianche nel corso della lotta contro una infezione

  Sono classificate in 4 famiglie indicate con le sigle CC,CXC,CX3C  E  XC  e sono caratterizzate dalla presenza della cisteina che e’ un aminoacido capace di favorire il legame fra molecole e cellule .

  Nella lotta alla infezione le chemochine infiammatorie stimolano le cellule linfatiche a produrre delle proteine chiamate integrine che andando sulla parete dei capillari permettono la fuoriuscita delle cellule sentinella dal sangue nei tessuti ( un processo che si chiama chemiotassi ) .

( inserire la figura 4.25 )

  La interazione fra le chemochine ed i loro specifici recettori attiva lo spostamento delle cellule verso il tessuto dove c’è la infezione